Opis projektu

Zapobieganie i leczenie chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego oraz uszkodzeń mózgu związanych z udarami to główne i wciąż nierozwiązane problemy współczesnej medycyny. Pomimo postępu w zrozumieniu molekularnych mechanizmów procesów, w których ulegają uszkodzeniu funkcje neuronów oraz metod zapobiegania im, tylko niewielka liczba leków jest wykorzystywana w zastosowaniach klinicznych, a ich skuteczność w leczeniu udaru mózgu i chorób neurodegeneracyjnych nie jest zadowalająca. Jednym z głównych ograniczeń w dotychczasowym leczeniu jest nieefektywne dostarczanie leków o działaniu neuroprotekcyjnym do uszkodzonej części mózgu, jak również trudność w ocenie czy lek jest dobrze adresowany, czyli że dociera do miejsca przeznaczenia. Teranostyka jest nową dziedziną medycyny polegająca na połączeniu funkcji terapeutycznej i diagnostycznej w jednym preparacie. Zastosowanie nanotechnologii w teranostyce pozwoli na opracowanie nośników leków, które jednocześnie dostarcza substancję leczniczą i będą pełnić funkcję diagnostyczną. 

Głównym celem projektu Teranostyczne nanonośniki dla dostarczania leków w chorobach centralnego układu nerwowego – TheraforNerv jest opracowanie nowej strategii dostarczania leków o działaniu neuroprotekcyjnym przy użyciu nanonośników, będących w stanie przekroczyć barierę krew-mózg, nie wykazujących negatywnego wpływu na jej normalne funkcjonowanie, a których obecność w danym organie może zostać wykryta poprzez obrazowanie optyczne lub obrazowanie metodą rezonansu jądrowego (MRI). Skoncentrujemy się na opracowaniu metodologii enkapsulacji zarówno substancji neuroprotekcyjnych, jak i czynników kontrastowych (fluorescencyjnych lub MRI), w nanonośnikach o rozmiarze poniżej 150 nm i powierzchniach odpowiednio  funkcjonalizowanych do ukierunkowanego dostarczania leków. Leki  immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna A (CsA) i FK506, w zwierzęcych modelach niedokrwienia mózgu wykazują działanie neuroprotekcyjne. CsA hamuje otwieranie porów przejścia przepuszczalności mitochondriów, utrzymując w ten sposób homeostazę mitochondriów po niedokrwieniu mózgu, poprzez hamowanie napływu wapnia i zachowanie potencjału błony mitochondrialnej. Jednak wysokie, ogólnoustrojowe dawki tych leków powodują niepożądane skutki oraz są toksyczne. W związku z tym spodziewamy się, że ich enkapsulacja w nanonośnikach może zwiększyć skuteczność dostarczania do niedokrwiennej tkanki mózgowej. Projekt ten ma charakter międzynarodowy i interdyscyplinarny w którym biorą udział zespoły z Instytutu Katalizy i Fizykochemii im. Jerzego Habera PAN, Instytutu Farmakologii im. Jerzego Maja PAN, Instytutu Fizyki Jądrowej im. Henryka Niewodniczańskiego PAN oraz SINTEF Industry i Szpital Uniwersytecki w Oslo. 

Rozważane jest zastosowanie alternatywnych metodologii. Pierwsza opiera się na tworzeniu nanonośników na bazie biokompatybilnych polielektrolitów nanoszonych na rdzenie nanoemulsyjne lub polimerowe, zawierające hydrofobowe substancje aktywne. Czynniki kontrastowe (np. nanocząstki tlenku żelaza, kompleksy gadolinowe, związki fluorowe 19F) będą zawierać się w rdzeniu lub w powłoce nanokapsułek. W drugiej metodzie wytwarzane będą nanocząstki tlenku ceru o udowodnionym działaniu neuroprotekcyjnym, dotowane gadolinem. Badania będą obejmować syntezę i pełną charakterystykę parametrów fizykochemicznych otrzymanych układów, a także opracowanie sposobu ich biokompatybilizacji. Wymagany rozmiar zsyntezowanych nanonośników nie powinien przekraczać 150 nm. Powinny charakteryzować się brakiem toksyczności, mają być niewidoczne dla układu immunologicznego, przenikać barierę krew-mózg oraz umożliwiać ich precyzyjną lokalizację w organizmie. Nanonośniki dodatkowo znaczone fluorescencyjne będą użyte w testach komórkowych in vitro efektywności działania zamkniętych w nich leków oraz do lokalizacji ex-vivo, natomiast nanonośniki znakowane czynnikami kontrastowymi MRI do obserwacji in vivo na modelach zwierzęcych. Ostatecznym celem projektu jest próba opracowania nowych systemów podawania leków, które mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie przy leczeniu udarów mózgu i chorób neurodegeneracyjnych np. choroby Alzheimera, Parkinsona lub schizofrenii. 

Zapobieganie i leczenie chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego oraz uszkodzeń mózgu związanych z udarami to główne, nierozwiązane problemy współczesnej medycyny. Pomimo postępu w zrozumieniu molekularnych mechanizmów procesów, w których ulegają uszkodzeniu funkcje neuronów i metod zapobiegania im, tylko niewielka liczba leków jest wykorzystywana w zastosowaniach klinicznych, a ich skuteczność w leczeniu udaru mózgu i chorób neurodegeneracyjnych nie jest zadowalająca. Jednym z głównych ograniczeń w dotychczasowym leczeniu jest nieefektywne dostarczanie leków o działaniu neuroprotekcyjnym do uszkodzonej części mózgu, jak również trudność w ocenie czy lek jest dobrze adresowany czyli, że dociera do miejsca przeznaczenia. Teranostyka jest nową dziedziną medycyny polegająca na połączeniu funkcji terapeutycznej i diagnostycznej w jednym preparacie. Zastosowanie nanotechnologii w teranostyce pozwoli na opracowanie nośników leków, które jednocześnie dostarcza substancję leczniczą i będą pełnić funkcję diagnostyczną. Głównym celem projektu Teranostyczne nanonośniki dla dostarczania leków w chorobach centralnego układu nerwowego było opracowanie nowej strategii dostarczania leków o działaniu neuroprotekcyjnym przy pomocy nanonośników, będących w stanie przekroczyć barierę krew-mózg, nie wykazujących negatywnego wpływu na jej normalne funkcjonowanie, a których obecność w danym organie może zostać wykryta poprzez obrazowanie metodą rezonansu jądrowego (MRI). W trakcie realizacji projektu zastosowaliśmy różne metodologie enkapsulacji wybranych aktywnych substancji o działaniu  neuroprotekcyjnym wraz za znacznikami kontrastowymi dla obrazowania metodami fluorescencyjną oraz MRI. Opracowane wielowarstwowe nanonośniki, o rozmiarach nieprzekraczających 150 nm, charakteryzowały się brakiem toksyczności, wykazywały właściwości neuroprotekcyjne w różnych modelach in vitro, przenikały przez modelową barierę krew-mózg i były dobrze tolerowane w eksperymentach in vivo. Dodanie zatwierdzonego medycznie kompleksu gadolinu umożliwiło ich wykrywanie za pomocą rezonansu magnetycznego. Opracowaliśmy również metody syntezy nanocząstek tlenku ceru o właściwościach przeciwutleniających, a także nanonośników na bazie krzemionki. Nanocząstki te zostały również zsyntetyzowane z gadolinem w celu umożliwienia wykrywania MRI. Rozpoczęliśmy wstępne testy na modelach zwierzęcych, a uzyskane pozytywne wyniki wskazały kierunek dalszych badań. Ostatecznym celem projektu i przewidywanej kontynuacji prowadzonych w nim badań, jest opracowanie nowych systemów podawania leków, które mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie przy leczeniu udarów mózgu i chorób neurodegeneracyjnych. Ponadto, poza leczeniem zaburzeń niedokrwiennych mózgu, proponowana metodologia umożliwia syntezę wielozadaniowych nanostruktur do podawania zarówno środków terapeutycznych, jak i środków kontrastowych MRI, potencjalnie przydatnych dla różnych celowanych terapii.